ඖෂධයතලිඩොමයිඩ්එය අලුත උපන් බිළිඳුන්ගේ විනාශකාරී දෝෂ ඇති කළ නිසා 1960 ගණන්වල දී සිහිපත් කරන ලදී, නමුත් ඒ සමඟම එය බහු ස්ක්ලේරෝසිස් සහ අනෙකුත් රුධිර පිළිකා සඳහා ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා බහුලව භාවිතා වූ අතර, එහි රසායනික ඥාතීන් සමඟ, සාමාජිකයන් වන විශේෂිත ප්‍රෝටීන දෙකක සෛලීය විනාශය ප්‍රවර්ධනය කළ හැකිය. විශේෂිත අණුක රටාවක් ඇති C2H2 සින්ක් ඇඟිල්ලක් ඇති සාම්ප්‍රදායික “මත්ද්‍රව්‍ය රහිත” ප්‍රෝටීන (පිටපත් කිරීමේ සාධක) පවුලක් මෝස්තරය.

සයන්ස් ජාත්‍යන්තර සඟරාවේ මෑතකදී ප්‍රකාශයට පත් කරන ලද අධ්‍යයනයක දී, MIT බෝල්ඩර් ආයතනයේ සහ අනෙකුත් ආයතනවල විද්‍යාඥයන් සොයා ගත්තේ තාලිඩොමයිඩ් සහ ඒ ආශ්‍රිත ඖෂධ පර්යේෂකයන්ට නව පිළිකා නාශක සංයෝගයක් නිපදවීමට ආරම්භක ලක්ෂ්‍යයක් සැපයිය හැකි බවයි. එකම චේතනාව බෙදා ගන්නා පිටපත් කිරීමේ සාධක. පිටපත් කිරීමේ සාධක DNA සමඟ බන්ධනය වන අතර විවිධ ජානවල ප්‍රකාශනය සම්බන්ධීකරණය කරයි, ඒවා බොහෝ විට විශේෂිත සෛල වර්ග හෝ පටක සඳහා විශේෂිත වේ; මෙම ප්‍රෝටීන නරක අතට හැරෙන විට බොහෝ පිළිකා සමඟ සම්බන්ධ වේ, නමුත් පර්යේෂකයන් සොයාගෙන ඇත්තේ ඒවා ඖෂධ නිෂ්පාදනය සඳහා ඉලක්ක කර ගැනීම දුෂ්කර විය හැකි බව පර්යේෂකයන් සොයාගෙන ඇත්තේ ඖෂධ අණු ඒවා සමඟ සෘජුව සම්බන්ධ වන ස්ථාන පිටපත් කිරීමේ සාධක බොහෝ විට මග හැරෙන බැවිනි.

Thalidomide සහ එහි රසායනික ඥාතීන් වන pomalidomide සහ lenalidomide හට C2H2 ZF ඇති පිටපත් කිරීමේ සාධක දෙකක් වන C2H2 ZF: IKZF1 සහ IKZF3 - cereblon නම් ප්‍රෝටීනයක් ඇතුළත් කිරීමෙන් ඔවුන්ගේ ඉලක්ක වෙත වක්‍රව පහර දිය හැක. Cereblon යනු E3 ubiquitin ligase ලෙස හඳුන්වන විශේෂිත අණුවක් වන අතර සෛලීය සංසරණ පද්ධතිය මගින් පිරිහීම සඳහා නිශ්චිත ප්‍රෝටීන ලේබල් කළ හැක. thalidomide සහ එහි ඥාතීන් නොමැති විට, cereblon IKZF1 සහ IKZF3 නොසලකා හරියි; ඔවුන් ඉදිරියේ, එය මෙම පිටපත් කිරීමේ සාධක හඳුනා ගැනීම සහ ඒවා සැකසීම සඳහා ලේබල් කිරීම ප්‍රවර්ධනය කරයි.

සඳහා නව භූමිකාවක්මෙයපැරණිමත්ද්රව්ය

C2H2 ZF motif හි ඇතැම් විකෘති ඉවසාගත හැකි IKZF1 සහ IKZF3 වැනි පිටපත් කිරීමේ සාධක 800ක් පමණ සංකේතනය කිරීමට මානව ජෙනෝමය සමත් වේ. ඖෂධ සංවර්ධනය සඳහා උපකාර කළ හැකි විශේෂිත සාධක හඳුනාගැනීම පර්යේෂකයන්ට වෙනත් සමාන පිටපත් කිරීමේ සාධක තලිඩොමයිඩ් වැනි ඖෂධවලට ගොදුරු විය හැකිදැයි සොයා ගැනීමට උපකාර කරයි. කිසියම් තලිඩොමයිඩ් වැනි ඖෂධයක් තිබුනේ නම්, පර්යේෂකයන්ට ප්‍රෝටීන් සෙරිබ්ලෝන් මගින් නිරීක්ෂණය කරන ලද නිශ්චිත C2H2 ZF ගුණාංග තීරණය කළ හැකි අතර, එය පසුව පරීක්ෂා කරන ලදී.තලිඩොමයිඩ්, pomalidomide සහ lenalidomide සෛලීය මාදිලිවල විශේෂිත C2H2 ZF motif ප්‍රභේද 6,572 ක් හායනය කිරීමට. අවසාන වශයෙන් පර්යේෂකයන් විසින් මෙම ඖෂධ වලට සංවේදී වන C2H2 ZF අඩංගු ප්‍රෝටීන හයක් හඳුනා ගත් අතර ඉන් හතරක් තාලිඩොමයිඩ් සහ එහි ඥාතීන්ගේ ඉලක්ක ලෙස කලින් නොසැලකේ.

පර්යේෂකයන් පසුව පිටපත් කිරීමේ සාධක, cereblon සහ ඒවායේ thalidomide අතර අන්තර්ක්‍රියා යාන්ත්‍රණයන් හොඳින් අවබෝධ කර ගැනීම සඳහා IKZF1 සහ IKZF3 හි ක්‍රියාකාරී සහ ව්‍යුහාත්මක ගුනාංගීකරනය සිදු කරන ලදී. මීට අමතරව, ඔවුන් ඖෂධය පවතින විට cereblon සමඟ සම්බන්ධ වීමට වෙනත් පිටපත් කිරීමේ සාධක පුරෝකථනය කළ හැකිද යන්න සොයා බැලීම සඳහා විකෘති පරිගණක ආකෘති 4,661 ක් ධාවනය කරන ලදී. පර්යේෂකයන් පෙන්වා දුන්නේ සුදුසු ලෙස වෙනස් කරන ලද තාලිඩොමයිඩ් වැනි ඖෂධ, C2H2 ZF පිටපත් කිරීමේ සාධකයේ නිශ්චිත සමස්ථානික ටැග් කිරීමට cereblon පොළඹවන ලෙසයි.